الگوریتمی که می‌تواند توانایی شناسایی از میان هزاران احتمال، دو یا چند دارو را که به طور هم‌افزایی در برابر مشکلی مانند سرطان یا عفونت ویروسی عمل می‌کنند، توسط متخصصان بیوانفورماتیک توسعه داده شده است.
الگوریتم جدید محققان را قادر می‌سازد تا از پایگاه‌های داده بزرگ موجود با اطلاعاتی در مورد اینکه چگونه یک داروی سرطان بیان ژن یک رده سلولی سرطان سینه را تغییر می‌دهد و اینکه چگونه سلول را از بین می‌برد، استفاده کنند، سپس آن نتایج را با تاثیر داروی دیگر به صورت ریاضی ترکیب کنند تا ببینند. دکتر ریچارد مک ایندو، مدیر مرکز بیوتکنولوژی و پزشکی ژنومی در کالج پزشکی جورجیا، می گوید اگر آنها بتوانند بهتر با هم کار کنند.
او می‌گوید در حالی که الگوریتم فوراً آن نوع اطلاعاتی را که می‌تواند یک کارآزمایی بالینی را راه‌اندازی کند در دسترس قرار نمی‌دهد، اما مسیر کارآزمایی‌ها را سرعت می‌بخشد.
مک ایندو می‌گوید: «ایده این است که ما در نهایت می‌خواهیم این ترکیب‌های دارویی هم افزایی را پیدا کنیم که امیدواریم به بیماران مبتلا به سرطان کمک کند. برای محققان، یافتن این ترکیبات هم افزایی، بدون نیاز به غربالگری یک دارو در یک زمان، به روشی سریع‌تر تبدیل می‌شود، که واقعاً امکان‌پذیر نیست.»
محققان در این مجله می نویسند که درمان های ترکیبی دارو می تواند کارایی دارو را بهبود بخشد، دوز دارو (و سمیت مربوط به آن) را کاهش دهد و بر مقاومت دارویی در درمان های سرطان غلبه کند.” PLOS ONEو در حال تبدیل شدن به یک ابزار مهم در درمان سرطان است.
مک ایندو می‌گوید: «مقاوم‌تر شدن سرطان به داروهای شیمی‌درمانی غیرمعمول نیست، بنابراین یکی از راه‌هایی که پزشکان سعی می‌کنند از آن جلوگیری کنند، استفاده از ترکیبات، دو داروی شیمی‌درمانی با هم است». “احتمال اینکه شما به طور همزمان در برابر هر دوی آنها مقاومت کنید کمتر از زمانی است که فقط یکی داشته باشید.”
اما محققان می‌گویند با توجه به تعداد داروها و ترکیبات دارویی موجود، راه‌های کارآمد و مؤثری برای شناسایی بهترین ترکیب‌ها وجود ندارد.
و، همه ترکیبات مفید نیستند، در واقع یک دارو در واقع می تواند به عنوان یک آنتاگونیست در برابر دیگری عمل کند، و به طور موثر تاثیر درمانی آن را مسدود یا حداقل کاهش دهد. مک ایندو می‌گوید ترکیب مناسب، در مقابل، تأثیر درمان را افزایش می‌دهد، که به این معنی است که آنها با هم در کشتن سلول‌های سرطانی بهتر عمل می‌کنند.
این الگوریتم همچنین با امکان به اشتراک گذاری آسان یافته ها، هم افزایی بین دانشمندان را امکان پذیر می کند که حتی داروها و رده های سلولی بیشتری را قادر می سازد ارزیابی شوند و پایگاه داده ترکیب های مؤثر علیه سرطان های خاص با سرعت بیشتری رشد کنند.
او می‌گوید: «بخش مشکل این است که چگونه می‌توان تشخیص داد کدام ترکیبات دارویی اثر هم افزایی دارند.
روش‌های موجود برای یافتن ترکیب مناسب شامل ایستگاه‌های بزرگ و خودکاری است که در آن ترکیب‌های دارویی مختلف با یک خط سلول سرطانی خاص قرار داده می‌شوند تا ببینند چه اتفاقی می‌افتد. مک ایندو می‌گوید، اما فهرست داروها طولانی است و ترکیبات احتمالی آن طولانی‌تر است.
او می‌گوید رویکرد دیگر این است که داروها را بر اساس آنچه در مورد شیوه‌های عملکرد مربوطه آنها شناخته شده است، کنار هم قرار دهیم، که هنوز هم تعداد زیادی دارو و ترکیبات دارویی را تشکیل می‌دهد، که فرآیند کند و پرهزینه دیگری است.
پایگاه‌های داده عظیمی از خطوط سلولی وجود دارد که با یک دارو برای بررسی تأثیر بر بیان ژن، قبل و بعد از درمان، درمان شده‌اند، از جمله پروژه کتابخانه امضاهای سلولی مبتنی بر شبکه یکپارچه، برای کمک به ساده‌سازی مطالعات در مقیاس بزرگ مانند بازرسان MCG می خواستند انجام دهند.
آنها بر روی 57 داروی شیمی درمانی به طور تصادفی انتخاب شده در پایگاه داده تمرکز کردند و به جزئیات تغییرات مولکولی تولید شده هر دارو نگاه کردند و آن را با سرعت رشد گره زدند، به این معنی که چه مقدار از سلول سرطانی که دارو را از بین می برد، سپس یک نمایش ریاضی از تغییرات مولکولی ابداع کردند. میزان کشتار برای هر کدام
مک ایندو می‌گوید: «از آنجایی که ما همه اثرات دارویی واحد را داریم، می‌توانیم دو دارو را بر اساس تغییرات مولکولی آنها به صورت ریاضی ترکیب کنیم.
به همه گفته شد که 1596 ترکیب از 57 داروی سرطانی که آنها مطالعه کردند وجود دارد. مک ایندو و همکارانش می نویسند که الگوریتم آنها 30 ترکیب دارویی برتر را انتخاب کرد و هشت مورد با استفاده از یک مدل آماری استاندارد به نام ZIP تایید شد، نتیجه ای بسیار بهتر از شانس و بسیار کم هزینه تر و زمان برتر از آزمایش تعداد زیادی از ترکیبات دارویی بالقوه.
آزمایش‌های پیگیری در آزمایشگاه، جایی که آنها رده‌های سلولی سرطانی را با ترکیب‌های هم افزایی پیشنهادی درمان کردند، هم افزایی آنها را بیشتر تأیید کرد.
او خاطرنشان می کند که غربالگری همه 1596 ترکیب با استفاده از رویکردهای استاندارد حدود سه سال طول می کشد، در حالی که با الگوریتم آنها حدود هشت هفته طول می کشد.
مک ایندو می‌گوید: «چیزی که ما برای این مقاله می‌خواستیم این بود که آیا می‌توانیم از داده‌های بیان ژن استفاده کنیم تا راهی برای اولویت‌بندی داروهایی که در کنار هم قرار دادن آنها بیشترین احتمال هم افزایی را دارند، پیدا کنیم؟»
تغییرات بیان ژن یا جهش ناشی از مواردی مانند قرار گرفتن در معرض محیطی یا حتی اشتباهات تصادفی، یکی از دلایل اصلی توسعه و گسترش سرطان است. دسته‌های مختلف داروهای سرطان به روش‌های مختلفی برای آسیب رساندن به DNA سلول‌های سرطانی و جلوگیری یا حداقل کند کردن تولید مثل آنها کار می‌کنند.
او می‌گوید: «وقتی با هر چیزی مانند دارو یا تغییر ماده مغذی به سلول ضربه می‌زنید، سلول پاسخ می‌دهد. این به گونه‌ای پاسخ می‌دهد که قرار است نمایه بیان ژنی خود را تغییر دهد.»
این تنظیمات احتمالاً ناشی از تلاش سلول سرطانی برای زنده ماندن است، مانند کار برای روشن کردن مسیر سیگنالی جایگزین برای فعال کردن رشد، زیرا دارو مسیر معمول را متوقف کرده است. اما اگر دارو کار کند، سلول خواهد مرد، بنابراین مک ایندو و همکارانش از نرخ کشتن به عنوان نتیجه مهم خود استفاده کردند.
محققان خاطرنشان می کنند که تنها تعداد کمی از 57 دارو به نظر می رسد که هیچ تاثیری بر رده سلولی سرطانی نداشته باشند، و این داروها جزو داروهایی نیستند که اثر هم افزایی داشته باشند، اما وقتی آنها با شریک مناسب ترکیب شوند، هم افزایی همچنان امکان پذیر است. مک ایندو می گوید.
آنها می نویسند که این الگوریتم می تواند به طور مشابه برای شناسایی آسان تر بهترین ترکیبات دارویی برای مشکلات دیگر مانند عفونت های باکتریایی، قارچی و ویروسی مورد استفاده قرار گیرد.
مراحل بعدی شامل بررسی سایر رده های سلولی سرطان سینه است که با همان 57 دارو درمان شده اند، بررسی مجدد تغییرات مولکولی آنها در پاسخ و اینکه آیا این تغییرات در رده های سلولی مختلف یکسان است یا خیر. مک ایندو همچنین می‌خواهد پایگاه‌داده‌ای ایجاد کند که در آن سایر محققین بتوانند به راحتی تأثیر بر بیان ژن و نرخ رشد را برای مطالعات خود آپلود کنند و گام مهم بعدی را در مطالعات آزمایشگاهی حیوانات بردارند تا ببینند آیا این هم‌افزایی در یک تومور دست‌نخورده وجود دارد یا خیر.
اولین نویسنده این مطالعه دکتر جیاقی لی است، یک دانشجوی فارغ التحصیل سابق مک ایندو که پروژه پایان نامه خود را برای استفاده از ابزارهای بیوانفورماتیک برای پیشبرد علم به عهده گرفت. لی اکنون یک همکار پژوهشی در مرکز بیوتکنولوژی و پزشکی ژنومیک MCG است. دکتر Hongyan Xu یک متخصص ژنتیک جمعیت انسانی و آمار زیستی در بخش علوم بهداشت جمعیت MCG است.
